Communiqué de presse




GenSight Biologics annonce la publication dans
Communications Biology de la preuve de concept
pour GS030-Drug Product chez le singe
• Première publication documentant la haute résolution
spatiotemporelle et la discrimination de formes par des cellules
ganglionnaires de la rétine exprimant ChrimsonR tdT chez le singe
• Ces découvertes indiqueraient un rétablissement de la vision à une
acuité supérieure au seuil légal de cécité définit par l’Organisation
Mondiale de la Santé

Paris, France, le 4 février 2021, 7h30 CET – GenSight Biologics (Euronext : SIGHT, ISIN :
FR0013183985, éligible PEA-PME), société biopharmaceutique dédiée au développement et à la
commercialisation de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives
de la rétine et du système nerveux central, annonce aujourd’hui la publication dans le journal
Communications Biology des résultats de l’étude du produit de thérapie génique GS030-Drug Product
(GS030-DP) chez le singe.

L’article*, publié dans le numéro de janvier 2021 sous le titre “Optogenetic therapy: high spatiotemporal
resolution and pattern discrimination compatible with vision restoration in non-human primates”,
est la première publication constituant la preuve de concept de l’activation de cellules ganglionnaires de
la rétine (RGCs) après traitement par thérapie génique optogénétique avec GS030-DP (rAAV2.7m8-
ChrimsonR-tdT) chez le singe. Plus précisément, l’activation spatiotemporelle des RGCs a permis de
discriminer les formes, induisant une acuité visuelle de Snellen estimée de 20/249, supérieure au niveau
de cécité légale.

« Nous sommes fiers que ces résultats, qui ont servi à appuyer l’autorisation de l’essai clinique de Phase
I/II PIONEER de GS030, soient publiés dans Communications Biology » a commenté Bernard Gilly, co-
fondateur et Directeur Général de GenSight. « Cet essai clinique de Phase I/II recrute actuellement des
patients atteints de rétinopathie pigmentaire dont la vision est limitée à la perception de la lumière, et son
objectif est de démontrer que les résultats observés chez le singe se traduisent en rétablissement de la
vision utile chez ces patients ».

GS030-DP (rAAV2.7m8-ChrimsonR-tdT) est un vecteur viral optimisé codant pour l’opsine Chrimson R,
une protéine photosensible. Activée par la lumière orange, ChrimsonR rend la cellule qui l’exprime
sensible à la lumière, une fonction perdue dans les maladies rétiniennes causant la dégénérescence des
photorécepteurs. La thérapie optogénétique GS030 combine l’expression cellulaire d’opsines
photosensibles et une stimulation lumineuse adaptée générée par un appareil optronique portable
(GS030-MD).

Les résultats des études précliniques de GS030-DP ont permis l’initiation du premier essai clinique en
optogénétique chez l’Homme, l’étude de phase I/II PIONEER qui évalue la sécurité et tolérabilité de la
thérapie combinée GS030 (GS030-DP + GS030-MD) chez des patients atteints de rétinopathie
pigmentaire avancée.
« Cette étude préclinique chez le singe représente une étape importante dans la validation clinique de
notre approche pour rétablir une vision utile chez des personnes aveugles atteints de maladies
rétiniennes. Cette aventure a commencé il y a plus d’une décennie par une collaboration entre mon équipe
à l’Institut de la Vision à Paris a et celle du Pr. Botond Roska, et a bénéficié de l’appui scientifique de
l’équipe d’Ed Boyden au Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Boston » déclare le professeur
José-Alain Sahel, co-fondateur de GenSight et de l’Institut de la Vision, directeur de l’IHU FOReSIGHT,
et président du département d’ophtalmologie à l’école de médecine de l’université de Pittsburgh. « Nous
espérons que les résultats de l’essai clinique PIONEER confirmeront l’efficacité d’une thérapie
optogénétique dans l’intérêt des patients. »

L’expression de ChrimsonR-tdT dans la rétine de primates est sûre et bien tolérée

L’injection intravitréenne de rAAV2.7m8-ChrimsonR-tdT et l’expression de la protéine ChrimsonR-tdT
dans la rétine n’a pas induit de réaction immunitaire ou d’inflammation intraoculaire significative. En
conditions de lumière ambiante, aucune photophobie ni changement de comportement lié à la fonction
visuelle n’a été rapporté chez aucun des animaux injectés avec rAAV2.7m8-ChrimsonR-tdT. Notons que
la fréquence de la lumière orange nécessaire à l’activation de ChrimsonR est bien plus sûre pour la rétine
que les fréquences lumineuses du spectre bleu, dont la phototoxicité est reconnue.2

Le vecteur viral AAV2.7m8 permet une transduction plus efficace des cellules ganglionnaires de
la rétine (RGCs)

Le vecteur viral optimisé AAV2.7m8 a été généré par développement in vivo et sélectionné pour sa
capacité à transduire efficacement les cellules rétiniennes lors de l’injection intravitréenne.1 L’article de
Gauvain et al. rapporte qu’après injection intravitréenne chez des macaques, AAV2.7m8 a une efficacité
de transduction des RGCs plus élevée que le vecteur non optimisé AAV2. Une intense expression
cellulaire de ChrimsonR-tdT a été observée dans la région péri-fovéale de la rétine, là où se concentrent
les RGCs. Les auteurs notent aussi que le marqueur protéique fluorescent td-Tomato fusionné à
ChrimsonR semble favoriser l’expression cellulaire de l’opsine.

La dose thérapeutique de rAAV2.7m8-ChrimsonR-tdT a été établie à 5x1011 génomes viraux (gv)/œil, car
elle confère une bonne sensibilité à la lumière et permet une expression cellulaire dans la rétine plus
élevée dans une zone plus étendue.

ChrimsonR-tdT génère un photocourant avec une résolution spatiotemporelle élevée

Les tests fonctionnels (matrices de 256 microélectrodes) ont montré que les RGCs exprimant ChrimsonR-
tdT étaient seulement activées par la lumière orange à une intensité d’au moins 1015 photons cm−2 s−1, et
ne répondaient pas à la lumière ambiante.

Les tests de stimulation ex vivo de la rétine ont montré que la réponse électrophysiologique des RGCs
exprimant ChrimsonR suivait précisément la durée et la fréquence des pulsations lumineuses activant
l’opsine. De plus, la stimulation localisée des RGCs a induit une réponse neuronale en rapport avec la
taille et la position des pulsations lumineuses.

La stimulation optogénétique des RGCs exprimant ChrimsonR-tdT pourrait induire le
rétablissement de l’acuité visuelle

Gauvain et al. ont démontré que l’activité électrophysiologique des RGCs exprimant ChrimsonR-tdT
concordait avec la direction et la vitesse d’un stimulus visuel en mouvement. Par ailleurs, l’activation
spatiotemporelle de la rétine traitée était spécifique à la forme des symboles présentés (carré, rond, croix

a
Serge Picaud, Jens Duebel, Deniz Dalkara et Grégory Gauvain
de tailles différentes), ce qui semble indiquer une capacité à discriminer les formes. Le niveau observé de
discrimination des formes par la rétine correspondait à une acuité visuelle Snellen de 20/249
(1.1 LogMAR), un niveau supérieur au seuil légal de cécité défini par l’Organisation Mondiale de la Santé.3
Les auteurs ont conclu que « ces résultats jettent les fondements de l’essai clinique en cours PIONEER
testant rAAV2.7m8-ChrimsonR-tdT dans le rétablissement de la vision chez des patients atteints de
rétinite pigmentaire. »

L’article est disponible en ligne sur https://www.nature.com/articles/s42003-020-01594-w

GenSight Biologics prévoit de publier des résultats préliminaires chez les premiers patients de l’étude
PIONEER dans le courant du premier semestre 2021.


*À propos de l’article:
Optogenetic therapy: high spatiotemporal resolution and pattern discrimination compatible with
vision restoration in non-human primates

Auteurs:
Gregory Gauvain1, Himanshu Akolkar1,2, Antoine Chaffiol1, Fabrice Arcizet1, Mina A. Khoei1, Mélissa
Desrosiers1, Céline Jaillard1, Romain Caplette1, Olivier Marre1, Stéphane Bertin3,
Claire-Maelle Fovet4, Joanna Demilly4, Valérie Forster1, Elena Brazhnikova1, Philippe Hantraye4,
Pierre Pouget5, Anne Douar6, Didier Pruneau6, Joël Chavas6, José-Alain Sahel1,2,3, Deniz Dalkara1,
Jens Duebel1, Ryad Benosman1,2, Serge Picaud1.

Affiliations:
1 Sorbonne Université, INSERM, CNRS, Institut de la Vision, 17 rue Moreau, F-75012 Paris, France.
2 Department of Ophthalmology, University Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, USA.
3 CHNO des Quinze-Vingts, INSERM-DGOS CIC 1423, 28 rue de Charenton, F-75012 Paris, France.
4 Département des Sciences du Vivant (DSV), MIRcen, Institut d’imagerie Biomédicale (I2BM), Commissariat à

l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA), 92260 Fontenay-aux–Roses, France.
5 ICM, UMRS 1127 UPMC – U 1127 INSERM – UMR 7225 CNRS, Paris, France.
6 Gensight Biologics, 74, rue du faubourg Saint Antoine, F-75012 Paris, France.



Références:
1. Dalkara D, Byrne LC, Klimczak RR, Visel M, Yin L, Merigan WH, Flannery JG, Schaffer DV. In vivo-directed evolution
of a new adeno-associated virus for therapeutic outer retinal gene delivery from the vitreous. Sci Transl Med. 2013
Jun 12;5(189):189ra76.
2. Vicente-Tejedor J, Marchena M, Ramírez L, García-Ayuso D, Gómez-Vicente V, Sánchez-Ramos C, de la Villa P,
Germain F. Removal of the blue component of light significantly decreases retinal damage after high intensity
exposure. PLoS One. 2018 Mar 15;13(3):e0194218.
3. World Health Organization, International Classification of Diseases 11 (2018):
https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f1103667651




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À propos de GenSight Biologics
GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société biopharmaceutique dédiée au développement et à la
commercialisation de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine
et du système nerveux central. Le portefeuille de recherche de GenSight Biologics s’appuie sur deux plates-formes
technologiques : le ciblage mitochondrial (Mitochondrial Targeting Sequence, ou MTS) et l’optogénétique, visant à
préserver ou restaurer la vision chez les patients atteints de maladies neurodégénératives de la rétine. En utilisant
son approche de thérapie génique, les candidats médicaments de GenSight Biologics sont destinés à offrir aux
patients une récupération visuelle fonctionnelle durable après une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.
Développé dans le traitement de la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), le principal produit candidat
de GenSight Biologics, LUMEVOQ® (GS010 ; lenadogene nolparvovec), est actuellement en cours d'examen pour
enregistrement en Europe, et en phase III préalablement au dépôt de la demande d’autorisation de mise sur le
marché aux Etats-Unis (Biologics License Application [BLA]).


À propos de GS030
GS030 s’appuie sur la technologie optogénétique mise au point par GenSight Biologics une approche innovante
visant à restaurer la vision chez des patients aveugles, combinant une thérapie génique oculaire à la stimulation
lumineuse de la rétine. Appliquée aux maladies causant la dégénérescence des photorécepteurs, la thérapie génique
GS030-DP code une protéine photosensible (ChrimsonR-tdT) qui rend les cellules ganglionnaires de la rétine
sensibles à la lumière. ChrimsonR-tdT est une channelrhodopsine activée par la lumière orange à haute intensité.
Par conséquent, un dispositif de stimulation lumineuse spécifique est nécessaire pour activer la rétine traitée. Les
lunettes de stimulation lumineuse GS030-MD encodent les données de la scène visuelle en temps réel et projettent
sur la rétine traitée un faisceau lumineux à une fréquence et intensité spécifiques. Le traitement optogénétique GS030
requiert le port du dispositif de stimulation lumineuse afin de restaurer la fonction visuelle des patients. Avec le soutien
de l’Institut de la Vision à Paris et de l’équipe du Dr. Botond Roska au Friedrich Miescher Institute à Bâle, GenSight
Bioogics développe son second candidat-médicament, la thérapie optogénétique combinée GS030, dans le but de
restaurer la vision chez des patients souffrant de rétinite pigmentaire (RP). La RP est une maladie orpheline causée
par plus d’une centaine de mutations dans différents gènes impliqués dans le cycle visuel. Or, la technologie
optogénétique de GenSight Biologics est indépendante des mutations génétiques responsables de la maladie. Cette
technologie ouvre donc la voie à d’autres applications dans des maladies de la rétine impliquant la dégénérescence
des photorécepteurs, telles que la forme sèche de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA sèche ou dry-
AMD).

À propos de l’optogénétique

L’optogénétique est une technique biologique combinant le transfert d’un gène codant pour une protéine
photosensible dans des cellules neuronales, les rendant sensibles à la lumière, et l’utilisation d’un appareil optique
et électronique (optronique) projetant de la lumière sur les cellules traitées afin de stimuler une activité neuronale. Il
s’agit ainsi d’une méthode de neuromodulation pouvant être utilisée pour modifier ou contrôler individuellement
l’activité de certains neurones in vivo, avec une extrême précision spatiale et temporelle. L’optogénétique est
largement utilisée dans les laboratoires de recherche du monde entier et constitue une approche prometteuse dans
les domaines de la cécité et des maladies neurologiques.

À propos de la rétinopathie pigmentaire (RP)

La rétinopathie pigmentaire (RP) est une famille de maladies génétiques orphelines causées par plus de 100
mutations dans différents gènes du cycle visuel. Les patients atteints de RP commencent généralement à perdre la
vue à l’adolescence, jusqu’à la cécité totale vers 40 ans. La RP est la cause héréditaire de cécité la plus répandue
dans les pays développés, avec une prévalence d’environ 1.5 million de personnes atteintes dans le monde. En
Europe et aux Etats-Unis, entre 350 000 et 400 000 patients sont atteints de RP et, chaque année, entre 15 000 et
20 000 nouveaux patients perdent la vue. Aucun traitement curatif de la RP n’est aujourd’hui disponible.